Sông Tennessee được tạo thành ở nơi hợp lưu giữa sông Holston và sông French Broad ở phía đông của Knoxville, Tennessee. Từ Knoxville, sông chảy theo hướng đông nam qua Đông Tennessee hướng về Chattanooga trước khi tiến vào bang Alabama. Sông vòng qua miền bắc Alabama rồi cuối cùng tạo thành một đoạn nhỏ ranh giới giữa bang này với Mississippi, trước khi trở về Tennessee. Tại điểm này, sông trở thành ranh giới giữa hai phần của Tennessee: Trung và TâyTennessee.

Tuyến đường thủy Tennessee-Tombigbee Waterway, một dự án của UCông binh Lục quân Hoa Kỳ đã khiến tàu bè có thể đi đến sông Tombigbee và liên kết đến cảng Mobile, tiến vào Tennessee gần ngã ba ranh giới Tennessee-Alabama-Mississippi. Tuyến đường thủy này làm giảm khoảng cách đi lại từ Tennessee, bắc Alabama, và bắc Mississippi đến vịnh Mexico tới hàng trăm dặm. Phần cuối dòng, sông Tennessee chảy trong địa bàn bang Kentucky, chia tách Jackson Purchase với phần còn lại của tiểu bang này. Sông Tennessee sau đó đổ nước vào sông Ohio tại Paducah, Kentucky.